News — ROCHESTER, Minnesota — Pesquisadores do descobriram uma variante genética rara que pode ser a causa direta da , anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
Até o momento, os cientistas acreditavam que a doença era o resultado de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Este estudo, y, revela que, em alguns casos, uma única variante hereditária pode ser a principal responsável pela doença.
Os pesquisadores identificaram essa variante no gene MET, que regula a reparação do fígado e o metabolismo de gorduras. Quando esse gene não funciona corretamente, a gordura se acumula nas células hepáticas e desencadeia uma inflamação. Com o tempo, isso leva à fibrose e à formação de cicatrizes, que enrijecem o fígado. Em casos mais graves, a doença evolui para , resultando em danos hepáticos irreversíveis, ou em .
A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica afeta cerca de um terço dos adultos em todo o mundo. Sua forma avançada, a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, deve se tornar a principal causa de cirrose e o motivo de nos próximos anos.
"Esta descoberta nos oferece uma nova perspectiva para entender como variantes genéticas hereditárias raras podem causar doenças comuns," diz o autor principal, o , diretor médico do no Centro de Medicina Personalizada da . "Ela fornece novas percepções sobre a patogênese dessa doença e potenciais alvos terapêuticos para pesquisas futuras."
A descoberta surgiu a partir dos dados genômicos de uma mulher e seu pai, ambos com a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica. Eles não tinham histórico de ou , dois fatores de risco comuns para o acúmulo de gordura no fígado.
Sem uma explicação clara, os pesquisadores analisaram o DNA de mais de 20 mil genes em busca de respostas. Eles encontraram um pequeno, mas potencialmente significativo, erro no gene MET.
Em colaboração com o Centro John & Linda Mellowes de Ciências Genômicas e Medicina de Precisão da Faculdade de Medicina de Wisconsin, liderado pelo , os cientistas determinaram que a mutação interrompia um processo biológico essencial.
Os genes são formados por "letras químicas" que fornecem instruções para as funções do corpo. Neste caso, uma única letra trocada — entre milhares — embaralhou a mensagem, impedindo o fígado de processar a gordura de forma adequada. Essa variante rara, encontrada na família, ainda não tinha sido relatada na literatura existente e nem em bancos de dados públicos.
"Este estudo demonstra que doenças raras não são realmente raras, mas que costumam estar escondidas dentro do grande grupo de transtornos complexos, destacando o imenso poder da medicina individualizada para identificá-las e possibilitar o desenvolvimento de diagnósticos avançados e terapias direcionadas," afirma o Dr. Urrutia.
Para explorar o impacto mais amplo dessa variante, os pesquisadores recorreram ao da Mayo Clinic, um esforço de sequenciamento de exomas em larga escala com o objetivo de descobrir fatores genômicos relacionado às doenças. O estudo Tapestry analisou o DNA germinativo de mais de 100 mil participantes em todo os Estados Unidos, criando um repositório abrangente de dados genômicos que apoia pesquisas sobre condições de saúde tanto conhecidas quanto emergentes.
Entre quase 4 mil participantes adultos do Tapestry com a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, cerca de 1% carregavam variantes raras e potencialmente causadoras no mesmo gene MET. Dentro desse grupo, quase 18% tinham variantes na mesma região crítica encontrada na mulher inicialmente analisada e em seu pai, o que reforça ainda mais o papel dessa região na doença hepática.
"Essa descoberta pode eventualmente afetar centenas de milhares, ou até mesmo milhões, de pessoas em todo o mundo que têm ou estão em risco de desenvolver a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica," diz o , um dos autores principais e diretor executivo titular das cátedras Carlson and Nelson no Centro de Medicina Personalizada.
O Dr. Lazaridis destacou a importância dessa descoberta no contexto das contribuições impactantes do estudo Tapestry.
"Uma vez que uma variante patogênica é identificada, examinar nosso repositório de dados do Tapestry nos oferece uma visão mais clara das camadas ocultas da doença, e essa descoberta é uma das primeiras a demonstrar o seu valor científico," diz. "Essa descoberta ressalta o imenso valor de se estudar doenças familiares e a importância dos conjuntos de dados genômicos em larga escala, que podem revelar variações genéticas raras com implicações mais amplas para a saúde da população."
Essa descoberta também reflete a importância de integrar a genômica aos cuidados clínicos na Mayo Clinic, onde equipes utilizam tecnologias avançadas para ajudar a solucionar mistérios médicos complexos. Desde o seu lançamento em 2019, o Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas já auxiliou mais de 3.200 pacientes com condições graves e complexas a terem acesso a testes genômicos completos. O programa colabora com cerca de 300 médicos de 14 áreas diferentes da instituição para levar diagnósticos de precisão a pacientes com doenças raras, incluindo doenças hepáticas.
Estudos futuros irão explorar como essa descoberta genômica relacionada à doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica pode contribuir para tratamentos direcionados e aprimorar o manejo da doença.
Reveja o para uma lista completa de autores, divulgações e financiamento.
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Contato de mídia: Susan Murphy, Departamento de Comunicações da Mayo Clinic, [email protected]
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